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28.06.2017

Zielgerichtete Krebstherapie wirkt – nicht immer

Melanom-PatientInnen mit Hirnmetastasen sprechen zunächst häufig auf die die zielgerichtete Tumortherapie an und entwickeln dann Resistenzen. Mittels Proteomics untersuchte Nina Zila in ihrer Masterarbeit dahinter liegende Mechanismen und wurde dafür mit dem Abbott-Preis ausgezeichnet.

Das Melanom ist die bösartigste Form von Hautkrebs, Metastasierung im Gehirn eine mögliche Folge des schwarzen Hautkrebs. Die Therapie mit spezifischen Kinasehemmern als eine Form der gezielten Krebstherapie (Targeted Therapy) gilt als große Hoffnungsträgerin für manche Krebsarten wie Melanome. Kinasehemmer sind Arzneimittel, die an Kinasen binden und ihre Funktion hemmen. Das sind wichtige Enzyme, die bei Krebserkrankungen stark beteiligt sind. „Sie greifen selektiv den Tumor an und sind tendenziell besser verträglich als Chemotherapie, die unspezifisch die Vermehrung sich schnell teilender Zellen hemmt. Jedoch ist auch hier mit Nebenwirkungen zu rechnen“, erklärt Nina Zila, Masterabsolventin der Biomedizinischen Analytik.

Zuerst schon, dann nicht

Ein gängiger Arzneistoff in der Inhibitortherapie ist Vemurafenib, ein BRAF Inhibitor, der für die Therapie der BRAF mutierten Melanome, dies entspricht in etwa 50% der PatientInnen, geeignet ist. Trotz großer klinischer Erfolge zu Beginn der Therapie – 80 Prozent sprechen an –, schlägt die Therapie nach zwei bis 18 Monaten häufig nicht mehr an. Verantwortlich dafür sind die hohe Heterogenität und Plastizität, also die Veränderbarkeit der Melanomzellen. Diese Merkmale ermöglichen es den Tumorzellen, sich an biologische Prozesse flexibel und rasch anzupassen. Im Kampf gegen das Melanom ist es daher umso wichtiger, die hinter der Resistenzentwicklung liegenden pathophysiologischen Mechanismen und Prozesse zu verstehen.

Weiße Flecken

Wie entsteht Therapieresistenz? Welche Mechanismen tragen zu ihrer Erhaltung bei? Gerade bei Hirnmetastasen von Melanomen ist die Rolle dieser pathophysiologischen Mechanismen bislang noch wenig bekannt. Auf diesem Terrain bewegte sich Nina Zila mit ihrer Masterarbeit, die momentan, im Rahmen ihres PhD-Studiums an der Medizinischen Universität Wien, ein Jahr als akademischer Gast an der ETH Zürich und dem Universitätsspital Zürich verbringt. Die Absolventin des Masterstudiums Biomedizinische Analytik gewann mittels Proteomics Einblicke in Resistenzmechanismen bei der Kinase-Inhibitortherapie von zerebralen Melanommetastasen. Das Wissen könnte ein wichtiger Baustein sein, um wirksame therapeutische Alternativen zu entwickeln.

Masterarbeit im Detail

18 zerebrale Metastasen von Melanom-PatientInnen wurden von Prof. Mitch Levesque und der Biobank der Dermatologischen Klinik des Universitätsspitals Zürich zur Verfügung gestellt. Die Prozessierung der Proben wurde am Institut für Analytische Chemie der Universität Wien durchgeführt. Die Analyse erfolgte mit einer von Univ.-Prof. Dr. Christopher Gerner und seiner Gruppe für Bioanalytik und Trenntechniken entwickelten Messmethode. Für die Datenauswertung wurden die Proben basierend auf der Dauer des Therapieerfolges, in Hoch- oder Niedrig-ResponderInnen eingeteilt. Nina Zila konnte Gruppen von Proteinen identifizieren, die jeweils nur in der einen oder anderen Gruppe signifikant hochreguliert waren und somit die beiden Gruppen mithilfe des Proteinprofils charakterisieren. Sie stellte darüber hinaus bereits extrazerebral bekannte Resistenzmechanismen ebenfalls bei zerebralen Melanommetastasen fest und identifizierte weitere mögliche gehirnspezifische Mechanismen. Dazu zählt zum Beispiel eine Gruppe von Transporterproteinen, die möglicherweise Arzneimittel aus dem Gehirn wieder herauspumpen können und somit ein interessantes Ziel für die Behandlung dieser Metastasen oder als prädiktiver Marker darstellen könnten. Die Masterarbeit wurde von Ass.-Prof.in Priv.-Doz.in Dr.in Verena Paulitschke, PhD von der Univ. Klinik für Dermatologie, Klin. Abt. f. Allgemeine Dermatologie u. Dermatoonkologie der Medizinischen Universität Wien betreut.